La sindrome dell’intestino irritabile

L'impiego della menta piperita nel trattamento dei sintomi della sindrome dell'intestino irritabile (IBS), è stato confermato e consolidato negli ultimi anni da numerosi studi, non ultimo l'editoriale pubblicato sul British Medical Journal il dicembre scorso a cura di R. Jones. Anche la monografia europea del Comitato per i medicinali a base di piante dell'EMEA (HMPC) riporta come "Well estabilished use" l'impiego della menta piperita nel trattamento dei crampi di lieve intensità del tratto gastrointestinale, del meteorismo e dei dolori addominali.

La sindrome dell'intestino irritabile

Come noto, la sindrome del colon irritabile è un disordine gastrointestinale caratterizzato da ricorrenti episodici dolore o fastidio addominale associati ad alterata funzionalità dell'alvo intestinale. Si tratta di una condizione cronica, non correlata ad alterazioni biochimiche o strutturali dell'intestino, di cui soffre circa il 10% della popolazione, prevalentemente donne.

Se ne distinguono tre forme:

• Sindrome dell'intestino irritabile con costipazione (ISB-C), presenta costipazione, dolori, meteorismo, evacuazione a sterco di pecora.
• Sindrome dell'intestino irritabile con diarrea (ISB-D), con evacuazioni dense o acquose.
• Sindrome dell'intestino irritabile mista e non classificata (ISB-M), che può anche essere accompagnata da evacuazioni alterne.

L'eziologia non è chiara. Tra le ipotesi più accreditate, la mutata motilità intestinale o crampi della muscolatura liscia dell'intestino insieme ad una aumentata sensibilità alle eccitazioni viscerali e ad una diversa elaborazione del dolore a livello centrale. Anche la psiche riveste grande importanza sullo sviluppo della patologia. Il 25% dei pazienti che soffrono di questo disordine fa ricorso a cure mediche: interventi non risolutivi volti a ridurre le manifestazioni dolorose associate alla sindrome. Sulla base di criteri, elaborati nel 2006, le sindromi addominali funzionali vengono distinte dalla sindrome dell'intestino irritabile, dato che in questo caso i sintomi sono causati, più che da disturbi funzionali del tratto gastrointestinale, da un aumento dei normali segnali regolatori viscerali a livello di sistema nervoso centrale.

Trattamento

In presenza di una sintomatologia lieve, il trattamento dei sintomi dell'IBS può limitarsi ad una dieta appropriata abbinata ad una maggiore attività fisica. Negli altri casi l'approccio terapeutico dipende dai sintomi lamentati: se il problema principale è la costipazione, si raccomanda l'assunzione di fibre alimentari solubili, come la cuticola della plantago ovata o i semi di lino, mentre è sconsigliata l'assunzione di fibre insolubili quali la crusca di grano. In caso di diarrea viene invece somministrata loperamide come antipropulsivo, mentre contro i dolori e i crampi vengono impiegati spasmolitici tipo meveberina, o in alternativa si può fare ricorso all'olio di menta piperita. Il trattamento degli spasmi intestinali con olio di menta piperita prevede la somministrazione, in una preparazione gastro–resistente, di 0,2–0,4 ml (180-360mg) di olio tre volte al giorno, per un periodo da 1–2 settimane a tre mesi massimo.

Olio di menta piperita

L'olio di menta piperita viene ricavato per distillazione in corrente di vapore dalle parti aeree fiorite fresche della Mentha Piperita. Essa contiene come costituente principale mentolo, presente sia in forma libera (30-55) che sotto forma di esteri dell'acido acetico e dell'acido isovalerianico (3-12%). La qualità dell'essenza è determinata dal rapporto fra mentolo libero e mentolo esterificato, dalla quantita di materie secondarie presenti e a un basso contenuto di mentofurano (1–9%) e pulegone (non più del 4%), a causa della loro epatossicità.

Ricerche farmacologiche sui disturbi della digestione

Per l'efficacia nella sindrome dell'intestino irritabile è decisivo l'effetto spasmolitico, dell'olio di menta piperita sulla muscolatura liscia del tratto digerente. L'effetto dose dipendente è stato variamente dimostrato sia in vitro, su fibre muscolari lisce isolate dall'ileo e dal colon, che in vivo. Fra i costituenti dell'olio di menta piperita il mentolo presenta il più forte effetto spasmolitico ed è perciò determinante per l'efficacia. L'effetto spasmolitico si basa sul blocco dei canali del Ca2+ presenti sulle cellule della muscolatura liscia, coinvolti nel meccanismo della contrazione. L'effetto è simile a quello delle molecole Ca2+ –antagoniste, tipo diidropiridina.
Oltre che sulla muscolatura liscia intestinale, l'attività spasmolitica del mentolo è stata recentemente dimostrata sui muscoli detrusori della vescica in ratti Sprague–Dawley di sesso femminile. Anche in questo caso l'attività si è dimostrata dose–dipendente .

Inoltre sono stati dimostrati gli effetti dell'olio di menta piperita, dell'olio di cumino e di una loro associazione su un modello animale di colite indotta artificialmente. Per effettuare lo stimolo viscerale il colon ascendente ed il retto sono stati dilatati per breve tempo su un palloncino ed è stata rilevata elettromiograficamente la reazione della muscolatura della parete addominale. A ratti di sesso femminile così protrattati, sono stati somministrati oralmente per 14 giorni 1 ml di (900 mg) di olio di menta piperita, oppure 1 ml di di olio di cumino, o 1 ml di un'associazione (433mg di olio di menta piperita e 241 mg di olio di cumino), o una soluzione salina come placebo.

Dopo 14 giorni di trattamento nè l'olio di menta piperita, nè l'olio di cumino hanno ridotto significatamene le reazioni visceromotorie rispetto al placebo. Mentre l'associazione dei due oli ha decisamente abbassato tali reazioni, sia nei confronti del placebo che verso il gruppo di controllo.
Quindi l'efficacia dell'olio di menta piperita non si basa sul un'azione lenitiva degli stimoli viscerali, ma sulla sua attività spasmolitica.
L'olio di menta piperita e il mentolo hanno inoltre dimostrato in vitro un effetto carminativo. Anche l'azione coleretica dell'olio di menta piperita e dei suoi costituenti principali è stata più volte confermata sui ratti, però non ci sono nuove ricerche in proposito.

Farmacocinetica

Le ricerche riguardanti la farmacocinetica dell'olio di menta piperita si riferiscono alla componente principale, il mentolo e vengono qui solo brevemente riassunte. Dopo l'assunzione orale, la concentrazione plasmatici massima di mentolo si raggiunge tra i 30 minuti e le due ore successive. Le forme medicinali gastroresistenti hanno T max superiori, fra le 3 e le 5 ore. La biodisponibilità dei due preparati resta invece molto simile. Nel ratto si riconoscono vari metaboliti di fase uno (risultati dell'ossidazioni della catena laterale). Nel ratto in caso di assunzioni ripetute, il mentolo non viene più metabolizzato completamente e l'eliminazione avviene più lentamente. In alcuni studi sull'uomo si è rintracciato nel plasma e nell'urina il glucuronide di mentile, il più importante metabolita di fase due.

Il mentolo viene dapprima eliminato velocemente (T1/2plasma, urina–1h), segue quindi una eliminazione terminale più lenta (T1/2 plasma–4h), probabilmente determinata dalla liberazione di mentolo, liofilo, dai tessuti adiposi o dalla circolazione enteroepatica .
Nei ratti il mentolo è infatti soggetto ad una intensa circolazione enteroepatica. Il glucuronide di mentile, una volta raggiunto il colon, può liberare mentolo dal suo glucuronide ad opera del metabolismo microbico (ratti in vitro). La parte di mentolo non riassorbito può venire eliminato con le feci, con conseguente bruciore perianale e aromatizzazione degli escrementi.

Tossicologia

In caso di sovradosaggio di olio di menta piperita possono verificarsi nefrite interstiziale e blocco renale. La dose letale stimata per l'uomo è di 2–9g (2.2–9.9 ml). La monografia europea riporta per il sovradosaggio: gravi sintomi gastrointestinali con diarrea e ulcere rettali, ma anche disturbi a livello del sistema nervoso centrale, come convulsioni epilettiche, svenimento ed arresto respiratorio, nonchè disturbi del ritmo cardiaco. Un'iniezione intravenosa di circa 5 ml (4.5g) di olio di menta piperita, verosimilmente fatta con intenzione suicida, ha provocato edemi polmonari e trauma polmonare acuto e come conseguenza, un aumento della permeabilità dei vasi polmonari, probabilmente a causa della tossicità diretta. La paziente è riuscita a sopravvivere grazie alla pronta assistenza medica ed alla respirazione artificiale protratta per dieci giorni.

In prove su animali si è dimostrato che l'olio di menta piperita può provocare danni al fegato. L'epatossicità in questo caso è probabilmente dovuta al contenuto di pulegone (massimo 4% e mentofurano81–9%%), il suo principale metabolita, che presentano tossicità paragonabile. Alcuni casi di avvelenamento con olio di mentuccia (Menta pulegiumL. Contenuto di pulegone 62–97%) hanno dimostrato che il pulegone è un'epatotossina. Ad oggi non sono stati riferiti danni epatici in pazienti che hanno assunto olio di menta piperita nel dosaggio appropriato.

In due studi sulla tossicità subcronica dell'olio di menta piperita nei ratti per la durata di 28 e 90 giorni, con dosaggio maggiore a 40 mg/Kg di peso corporeo, si sono verificate modificazioni istopatologiche del cervelletto, senza però manifestazioni cliniche correlate. Nella sua presa di posizione in merito alla tossicità degli oli contenenti pulegone e mentofurano l'HMPC (Committe on Herbal Medical Products) parte dal presupposto che queste lesioni sono state osservate a seguito ad una tecnica di fissaggio non appropriata. Dopo 90 giorni, negli animali di sesso maschile , a dosi maggiori di 100 mg/Kg di peso corporeo sono sopravvenute lesioni ai reni. Il test di Ames ed il test sul linfoma murino non hanno rilevato alcun effetto mutageno da parte dell'olio di menta piperita, mentre i risultati a proposito di aberrazioni cromosomiche e mutazioni somatiche (SMART) non erano omogenei. La genotossicità viene valutata da assente a bassa.

Ricerche farmacologiche sui volontari

L'effetto di 0.1–0.24 ml (90–216 mg) di olio di menta piperita sul tratto gastrointestinale è stato più volte esaminato in passato in tutte le ricerche si è stabilito unanimemente un effetto spasmolitico sull'intestino. La motilità sulla muscolatura intestinale risultava ridotta in tre studi su quattro e in tutti si prolungava il tempo di transito oro–cecale. I risultati inerenti lo svuotamento gastrico erano invece discordanti: mentre la somministrazione di 0.1 ml di olio di menta piperita non influenzava il processo, 0.2 ml dimostravano di accelerarlo.

In un nuovo studio cross–over randomizzato su dieci lavoratori maschi, è stato esaminato tramite breat test, l'effetto dell'olio di menta piperita sullo svuotamento gastrico. Dopo un digiuno di otto ore, hanno ricevuto 200ml di pasto liquido, contenente 100 mg di acido acetico con aggiunta, per i volontari trattati con olio di menta piperita di 0.64 ml (576mg) di questa sostanza. Questo dosaggio relativamente alto, ha accelerato in modo significativo l'inizio dello svuotamento gastrico, mentre non ha modificato le dinamiche delle fasi successive. Probabilmente con dosi elevate di olio di menta piperita la muscolatura liscia viene rilassata ed il contenuto dello stomaco può passare più velocemente nell'intestino.

L'olio Di Menta Piperita Nella Diagnostica

L'effetto spasmolitico sulla muscolatura liscia del tratto gastrointestinale trova applicazioni in campo diagnostico: già da tempo l'olio di menta piperita viene aggiunto nel clisma opaco per ridurre gli spasmi del colon durante la colonscopia. Un'altra applicazione è nell'endoscopia del tratto gastro–intestinale superiore. Mizuno ed altri hanno verificato se l'olio di menta piperita può trovare applicazione anche negli esami radioscopici del tratto gastrointestinale superiore. A 205 pazienti sono stati amministrati 0.32 ml (288mg) di olio di menta piperita insieme al mezzo di contrasto, mentre 215 pazienti di controllo, compatibili per età e sesso con i primi, hanno assunto solo bario ed acqua. Nel gruppo trattato con olio di menta piperita si sono verificati molto meno spasmi dell'esofago, della parte inferiore dello stomaco e della parte superiore del duodeno. Questo ha permesso di migliorare significativamente la qualità diagnostica in queste sezioni. Il numero di pazienti esaminati non era però sufficiente a verificare se la sensibilità e la specificità diagnostica vengono migliorate dall'aggiunta di olio di menta piperita.

Yamamoto ed altri, hanno studiato l'impiego di olio di menta piperita nella colangio–pancreatografia retrograda per endoscopica (ERCP). A 40 pazienti è stata somministrata una dose iniziale di 0.32–1.28 mldi olio di menta piperita, o solo nell'ambito della papilla di vater, o alle stesse dosi anche nell'antrum. Nel 66.6% dei pazienti i movimenti del duodeno sono stati nulli o limitati. Il 91.9% dei pazienti non ha avuto bisogno di altri spasmolitici (glucagone o butilscospolamina), ma per molti (47.5%), si è dovuta aumentare la dose di olio di menta piperita impiegata inizialmente. Nonostante questo, in due pazienti non è stato possibile eseguire la ERCP. L'effetto inibitorio sulla motilità del duodeno e gli effetti collaterali comparsi (lieve pancreatine, bradicardia) rendono paragonabile l'uso dell'olio di menta piperita con i farmaci tradizionali di controllo (glucagone). Tuttavia nel gruppo controllo, la somministrazione del farmaco glucagone ha permesso di eseguire con successo l'esame su tuttii pazienti. Prima che l'olio di menta piperita possa essere usato nell'impiego dell'ERCP come valida alternativa al glucagone sono quindi necessarie ulteriori indagini.

L'olio di manta piperita nella sindrome dell'intestino irritabile

Considerando il totale degli studi inerenti l'impiego di menta piperita nella sindrome dell'intestino irritabile, l'efficacia della sostanza è stata esaminata su un totale di 695 pazienti. Mentre una meta–analisi di dieci anni fa, a motivo della lacunosa qualità degli studi, era arrivata alla conclusione che l'efficacia dell'olio di menta piperita nella cura della sindrome dell'intestino irritabile non era chiaramente documentata, gli effetti vengono oggi confermati dagli studi e dalla meta–analisi più recenti. Grazie a questi lavori, si stima che per ridurre i sintomi della IBS siano sufficienti in media 2.5 trattamenti con olio di menta piperita a fronte degli 11 o 5 trattamenti richiesti impiegando fibre o spasmolitici sintetici. Il più recente studio di Cappello ed altri, è di alta qualità. I criteri di arruolamento corrispondevano ai criteri ufficiali. Lo studio parallelo assicurava la comparabilità dei pazienti, dato che la sindrome dell'intestino irritabile è soggetta a oscillazioni periodiche che possano alterare la compatibilità negli studi cross–over. Di regola la durata di trattamento di sole 4 settimane è considerata troppo breve, perchè inizialmente si possono ottenere buoni risultati anche col placebo. In questo caso però al periodo di cura si è aggiunta una fase di osservazione di altre 4 settimane, per valutare la stabilità dei risultati ottenuti.

La riuscita è stata valutata in base ad un punteggio sintomatico di: intensità e frequenza del meteorismo, dolore addominale, diarrea, costipazione, dolori nella defecazione, stimolo alla defecazione, sensazione di incompleta defecazione, emissione di muco. Dopo 4 settimane nel gruppo trattato con olio di menta piperita, lo score sintomatico era significatamene migliorato rispetto al placebo e rispetto alla situazione di partenza (p minore di 0.05, test U di Mann Whitney). Anche nel gruppo trattato con placebo, dopo quattro settimane lo score sintomatico era significativamente migliorato rispetto alla situazione di partenza, però in misura minore. A 4 settimane dalla fine del trattamento, il successo del trattamento con olio di menta piperita era ancora evidente (maggiore uguale di 50% di miglioramento dello score sintomatico (olio di menta piperita verso placebo):13/24 verso 3/26), mentre i disturbi del gruppo trattato con placebo avevano di nuovo raggiunto il livello di partenza. In questo modo lo studio ha documentato l'efficacia dell'olio di menta piperita nel trattamento sintomatico della sindrome dell'intestino irritabile.

Lo studio di Capanni ed altri, risponde all'esigenza di uno studio controllato verso placebo con un tempo di terapia sufficientemente lungo (tre mesi), in gruppi paralleli. I criteri di reclutamento si sono basati sempre su criteri ufficiali. Il successo della terapia è stato verificato ogni tre settimane sulla base delle risposte raccolte su un questionario convalidato. Dopo tre mesi il punteggio sintomatico del gruppo trattato era significativamente migliorato rispetto al placebo (sintomi gastro–intestinali, disturbi psichici, aggravio socio–familiare con p minore di 0.02 test x al quadrato). Lo studio documenta così l'efficacia dell'olio di menta piperita nella sindrome dell'intestino irritabile in un periodo di osservazione relativamente lungo.

Effetti collaterali, interazioni e controindicazioni

Se la preparazione galenica non è gastroresistente, l'olio di menta piperita può provocare irritazioni gastriche, con nausea e vomito. Negli studi clinici, dopo l'assunzione in capsule gastroresistenti, gli effetti collaterali più frequenti sono stati: bruciore di stomaco e bruciori perianali. In casi singoli sono stati descritti esantemi, mal di testa, bradicardia, tremore muscolare o diarrea. L'olio di menta piperita è controindicato nei casi di occlusione delle vie biliari, infiammazioni alla cistifellea, o gravi lesioni epatiche.

Nonostante non siano note interazioni tra l'olio di menta piperita e i farmaci, dovrebbe esserne evitata l'assunzione contemporanea quando questi siano in grado di modificare il pH dello stomaco. In questo caso infatti, verrebbe meno l'azione protettiva del rivestimento gastroresistente della preparazione galenica dell'olio di menta piperita. L'olio di menta piperita, inibisce l'attività degli enzimi del citocromo P450 (CYP3A4), occorre prudenza nell'uso in concomitanza con la somministrazione di medicinali con un basso rapporto efficacia terapeutica/tossicità. Concludendo l'evidenza scientifica dimostra che l'olio di menta piperita rappresenta un fitopreparato efficace e ben tollerato per i trattamenti della sindrome dell'intestino irritabile (IBS).